1、人体对高渗的耐受性
       人体局部性和系统性的高渗可能导致严重的副反应。组织和细胞渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）的改变可能被机体认为是危险信号，进而激活树突细胞，同时刺激免疫/炎症反应。婴儿的胃肠道中的高渗可能导致坏死性小肠结肠炎。心肺复苏过程中，血浆渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）＞350 mOsm/kg将显著增加死亡率。在各种副反应中，最为常见的是，通过各种给药途径注射高渗溶液时的局部不耐受性。局部的耐受性可以通过感觉/疼痛的等级进行测定。以下章节将会讨论感觉/疼痛的原因——疼痛感受器，以及在通过主要的注射途径给药时（即肌肉/皮下，静脉和血管内注射），注射高渗溶液时引发不耐受的各种实例。 
（1）疼痛感受器
       众所周知，疼痛感受器的作用是感觉不同事件，包括注射引发的疼痛。外周的疼痛感觉是通过特殊的传入神经（感觉纤维）介导的，其被称为伤害感受器。伤害感受器从功能上可以分为两大类——响应化学物质的多觉感受器以及响应物理和热刺激的机械热感受器。因此，伤害感受器的敏感性不仅仅取决于化学物质的类型，也取决于注射位置、注射速率和注射体积。高渗（低渗）流体可以从细胞中吸收水分（驱使水分进入细胞），同时激活压缩（拉伸）感受通路，从而导致疼痛。瞬时电位感受器A1通路可以通过机械感受激活。此外，受伤的组织/细胞可以释放ATP，其可以作为一种潜在的激活剂，以激活伤害感受器。当创伤造成维管联结消失或减小时，组织的酸度增加。因此，注射酸溶液可以模拟受伤的环境，引发疼痛。一般而言，Na+流有利于信号产生，而K+流抑制信号产生。 
        某些药物能够有效地激活疼痛感受器，进而引起注射诱发的疼痛，例如青霉素、头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。但是，并没有文献显示特定的化学组分或性质与这种注射引发的疼痛相关。对于刺激性药物，减少注射部位的游离药物浓度是有用的。例如给病人静脉注射丙泊酚时，采用10%的脂肪乳稀释（可能减小游离药物的浓度）相比于采用5%的葡萄糖溶液稀释更能减小疼痛。 
       这三种主要的注射途径——肌肉、皮下和静脉之中，肌肉注射与在注射部分引起疼痛更为相关，这可能是由于肌肉组织中的神经比皮下组织更多。对儿童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血杆菌疫苗的比较结果清楚地证明了这一点。显然，即使是对于刺激性药物，静脉注射可能引发更为轻微的疼痛。例如，丙泊酚引发的疼痛与浓度相关，静脉注射丙泊酚后，8个成人中只有6个产生了疼痛，疼痛视觉模拟评分为60%（范围为20%~92%）,而皮下注射的8个成人全部发生了疼痛，疼痛视觉模拟评分为89%（范围为66~100%）。 
（2）皮内/皮下/肌肉注射
        对皮内/皮下/肌肉注射高渗溶液的一般观察结果表明，其会引发局部刺激/疼痛，也会引发牵涉性疼痛。皮内注射高渗溶液（300mM和600mM NaCl）会引发疼痛，并且疼痛程度与溶液渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）成比例。采用视觉模拟量表对肌肉疼痛进行评估，可以发现对人体肌肉注射0.5ml等渗的氯化钠溶液会产生轻微的疼痛，但是肌肉注射高渗溶液（5%生理盐水）会引起更为显著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、颞部、咬肌、肱挠肌部位，肌肉注射高渗溶液和等渗溶液，可以得到类似的结果。实际上，肌肉注射高渗溶液总是会引起疼痛，因而在人体研究中被广泛用于建立疼痛模型。 
        正如动物研究的结果，人体的耐受性受注射体积的影响。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理盐水，相对于注射0.1ml时，会引起更多局部疼痛和牵涉性疼痛。高渗引发的疼痛的敏感性显然随注射位置和组织类型的不同而不同。 
（3）静脉注射
       静脉注射高渗溶液对内皮细胞和血细胞有直接影响。高渗溶液会引起这些细胞的脱水和收缩，但是低渗溶液会引起细胞吸水，导致细胞破裂和溶血。溶血相关的症状可以是恶心、呕吐、头痛和血压过低等，也可能致命。 
       正如在动物试验中观察到的结果那样，静脉注射高渗溶液的一般副作用是血管损伤率（静脉炎）增加。但是，在人体中，注射引起的静脉炎并不是总会出现。静脉炎的显著增长可能只是在相应的高渗情况下才会出现，并且静脉炎发生率并不会随渗透压的进一步增加而改变。例如，在病人外周注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为260~314mOsm/L和712mOsm/L的肠外营养溶液时，静脉炎累积率（注射部位）相似（26% vs. 22%）。当肠外营养溶液的渗透压增加至802mOsm/L，静脉炎累积率增加至48%，当肠外营养溶液的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）进一步增加到920mOsm/L时，静脉炎累积率维持在类似的水平（44%）。在另一项不同的研究中，外周输注不同渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）水平的肠外营养溶液（90、829、842、860和1044mOsm/L），静脉炎累积率与渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）并没有很好的相关性。进一步将外周注射的肠外营养溶液的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）从1200mOsm/L增加至1700mOsm/L，没能改变病人血栓性静脉炎发作。似乎当渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）达到某一水平后，静脉炎累积率达到平台期。 
        一般而言，注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）小于600mOsm/kg的溶液，静脉炎的风险是低等到中等，注射任何高于600mOsm/kg的溶液，风险升至更高等。另外一项研究也支持这个结论。一些人在静脉注射氨基酸溶液后，静脉炎显著增加。但是当溶液渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）超过600mOsm/L时，所有人的静脉炎显著增加。 
        由于血管中存在伤害感受器，静脉注射高渗溶液仍然会感觉到疼痛。与静脉注射等渗造影剂（290mOsmol/kg）相比，静脉注射高渗的造影剂（796mOsm/kg），会明显引起病人更多不适和灼热感。对七个正常人静脉注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）在0~6Osmol/kg范围的生理盐水或葡萄糖溶液，观察注射期间和注射后的疼痛强度和时间。研究者发现，静脉注射中的疼痛在1.0Osmol/kg时出现，并且随生理盐水和葡萄糖溶液的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）浓度增加而增加。 
       正如在动物试验中观察到的结果一样，在人体中，高渗引发的静脉炎和疼痛也取决于注射的持续时间和速率。例如，研究发现，静脉炎发生率与渗透率具有很好的相关性，而并非与渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）存在很好的相关性。渗透率的定义是每小时注射的毫渗透摩尔数量。类似的，在对正常人进行静脉注射时，随着溶液的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）增加，渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）达到1.0Osmol/kg时，注射过程中会出现疼痛，但是更快的注射速率下，疼痛在3.0Osmol/kg时才会出现。 
（4）动脉内/血管内注射
        在历史上，高渗造影剂曾被用于血管内注射，因为其可以显著地节约总体花费（相对于低渗造影剂）。但是，高渗造影剂在血管内的应用，不仅仅与超敏反应相关（例如，荨麻疹和血管性水肿，以及潜在的呼吸和心血管疾病反应），也会在注射时引发严重的疼痛。在一项研究中，通过血管内注射氯化钠或葡萄糖溶液来确定渗透压临界值。正如预期的那样，通过臂动脉注射5ml生理盐水，没有病人感觉到疼痛，注射5ml的5%葡萄糖溶液，仅仅有1.6%的病人感觉到轻微的疼痛。注射10%的葡萄糖溶液后，8.5%的病人感觉到轻度到中等的疼痛。葡萄糖浓度增加，更多病人感到疼痛，疼痛感也越强。这些结果表明，疼痛感的阈值是大约600mOsm/kg，非离子型的葡萄糖可能会比离子溶液引起更多疼痛。 
2、总结与建议
      根据上文的研究结果，对高渗的耐受性的一些信息、推荐的产品渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）上限和减小高渗引发疼痛的策略进行了总结，如表1所示。 
表1. 高渗造成的影响、产品的推荐渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）上限以及减小高渗引起疼痛的策略

	体外细胞系统	皮内/皮下/肌肉给药	静脉/血管内/动脉
影响	-减小细胞体积 -改变基因/蛋白表达/糖基化 -抑制细胞生长/促进细胞死亡	-增加给药位置的刺激/疼痛 -增加组织渗透性 -可能造成组织伤害	-增加给药位置的刺激/疼痛 -静脉炎、青肿、血肿和水泡的发生频率增加
推荐的产品渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）	-渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）最好处于300±30mOsm/kg -对于试验结果有利的任何更为合适的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）	-理想渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为300±30mOsm/kg -最好＜600mOsm/kg	-理想渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为300±30mOsm/kg -小容量注射液最好＜1000mOs/kg，大容量注射液最好＜500mOs/kg
减小疼痛的策略	不适用	-避免极端的pH/高浓度缓冲盐 -选择疼痛更轻的给药途径 -减小给药体积 -使用麻醉剂	-避免极端的pH/高浓度缓冲盐 -减小输注体积 -增加输注速率 -使用麻醉剂

（1）高渗的耐受性
        高渗会引发局部不适、刺激、灼热和疼痛感。其他一些副作用包括，基因和蛋白的表达、细胞生长和死亡的速率、脱髓鞘、静脉炎、免疫和炎症反应以及患病状态。这些副作用取决于高渗的程度。 
        不同给药途径的疼痛感的程度似乎是按照以下顺序：肌肉注射>皮下注射>静脉注射或血管内注射。这可能是由于不同组织或区域的伤害感受器的分布不同。因此，在设计高渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）的产品时，需要考虑给药途径。 
       高渗引发的无法耐受/疼痛受到许多其他因素的影响。例如，不同年龄段、不同性别会有不同的反应或疼痛反应。极端的溶液pH（＜4或＞11）在静脉注射时显然会引起疼痛。将皮下注射的溶液体积从0.5ml增加到1.0ml，疼痛显著增加。因此，在设计高渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）的药物产品时，需要考虑这些因素。 
（2）渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）的推荐上限
        根据相关的文献结果，显然最为理想的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）应当控制在300±30mOsm/kg。另一方面，出于各种原因，一定数量制剂辅料必须加入到药物产品中。这会不可避免地导致药物产品的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）过高。用于肌肉和皮下注射的药物，渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）的一般需要控制在600mOsm/kg以下。对于这一个推荐的上限值的关键判断依据是：（1）相比于注射等渗溶液，皮内注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）约为600mOsm/kg的氯化钠溶液会引发显著的疼痛，还会显著增加局部的血液流速；（2）在动物体内皮下注射0.4ml的等渗透氯化钠溶液或渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为600mOsm/kg的氯化钠溶液在组织损害方面没有呈现任何显著的不同。 
       对于用于静脉注射或血管内注射的注射剂，若是用于成人的小容量注射液（≤100ml），那么推荐的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）上限通常应当控制在1000mOsm/kg以下。这一推荐的关键依据是：
      （1）血液的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）最大可增加到大约320mOsm/kg，这个是在正常的波动范围内；（2）在外周注射肠外营养溶液之后，渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）增加至712mOsm/L，病人的静脉炎累计率（注射位置）没有发生变化；（3）尽管注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为760mOsm/kg的高渗造影剂时，病人会有更多的不适感和和灼热感，但是病人在静脉注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化钠溶液溶液时，才会感觉到疼痛。对于大容量注射剂（＞100ml），推荐的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）上限应当低于500mOsm/kg。这一更低的限度，有利于高渗液体输注的潜在系统性副作用最小化。同时，这也符合注射护理协会对于通过头静脉和基底静脉（上臂中）注射给药的相关推荐内容，这可以防止血管损伤。 
（3）减小高渗引发的疼痛
       在许多情况下，高渗药物处方的渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）可能必须高于1000mOsm/kg。对于这些情况，可以考虑以下策略，以减小高渗引发的疼痛。
（a）优化处方条件
       即使是静脉注射的制剂，处方的pH应当控制在4~11。同时，按照注射护理协会的建议，pH的优选范围是5~9。在外周静脉注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为929mOsm/kg的中性肠外营养溶液比注射渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）为727mOsm/kg的酸性（pH 4.9）溶液显示出更好的耐受性。
       缓冲盐的浓度应当最小化，以避免缓冲盐或酸/碱引发的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等渗生理盐水溶液，溶液中含有50mM磷酸盐（pH 7）时相比于含有10mM磷酸盐时，会引发更多不适。在皮下注射含有枸橼酸的重组人红细胞生产素时，会观察到类似的局部疼痛。 
（b）改变给药途径
       正如上文中讨论的那样，不同注射途径的疼痛感是不同的。如果药物产品没有安全/有效性的问题，可以选择疼痛感更不敏感的给药途径，以使注射产生的疼痛最小化。 
（c）注射体积最小化
       正如上文中讨论的那样，注射体积越小，耐受性越好。强烈推荐皮下/肌肉注射的体积小于1.0ml，更优化的选择是小于0.5ml。 
（d）使用麻醉剂
       当肌肉注射高渗溶液（＞1000mOsm/kg）时，使用麻醉剂能够有效减小肌肉疼痛。这可以通过在注射剂产品中加入麻醉剂来实现，也可以在高渗药物注射前或分开注射麻醉剂来实现。